Maladi ki transmèt pa moustik yo rete yon gwo pwoblèm sante piblik mondyalRezistans k ap grandi nan vektè maladi yo, tankou Culex pipiens pallens, anvè ensektisid tradisyonèl yo vin agrave pwoblèm sa a plis toujou. Nan etid sa a, yo te konsepsyone, sentetize, epi evalye yon seri nouvo ibrid tyofèn-izokinolinon kòm larvisid potansyèl. Pami konpoze sentetize yo, dérivés 5f, 6, ak 7 yo te demontre yon aktivite larvisid siyifikatif kont lav Culex pipiens pallens ak valè LC₅₀ 0.3, 0.1, ak 1.85 μg/mL, respektivman. Li enpòtan pou note ke tout douz dérivés tyofèn-izokinolinon yo te demontre yon toksisite siyifikativman pi wo pase ensektisid òganofosfat referans klorpirifos la (LC₅₀ = 293.8 μg/mL), sa ki konfime toksisite siperyè konpoze sa yo. Sa ki enteresan, entèmedyè sentetik 1a a (yon semiestè tyofèn) te montre pi gwo puisans lan (LC₅₀ = 0.004 μg/mL), e byenke li poko konplètman optimize, puisans li toujou depase tout dérivés final yo. Etid byolojik mekanistik yo te revele sentòm newotoksisite solid, ki sijere yon fonksyon kolinerjik ki gen pwoblèm. Similasyon docking molekilè ak dinamik molekilè te konfime obsèvasyon sa a, ki revele entèraksyon espesifik fò ak asetilkolinesteraz (AChE) ak reseptè asetilkolin nikotinik (nAChR), ki sijere yon posib mekanis doub aksyon. Kalkil teyori fonksyonèl dansite (DFT) yo te konfime tou pwopriyete elektwonik favorab ak reyaktivite konpoze aktif yo. Divèsite estriktirèl ak puisans ki toujou wo nan seri konpoze sa yo ka diminye risk rezistans kwaze epi fasilite estrateji jesyon rezistans atravè wotasyon oswa konbinezon konpoze. An jeneral, rezilta sa yo endike ke ibrid tyofèn-izokinolinon yo se yon opsyon pwomèt pou devlopman larvisid pwochen jenerasyon ki vize chemen newofizyolojik vektè ensèk yo.
Moustik yo pami vektè maladi enfeksyon ki pi efikas yo, yo gaye yon pakèt patojèn danjere epi yo reprezante yon menas enpòtan pou sante piblik mondyal la. Espès tankou Culex pipiens, Aedes aegypti, ak Anopheles gambiae yo patikilyèman li te ye pou transmèt viris, bakteri, ak parazit, sa ki lakòz plizyè milyon enfeksyon ak anpil lanmò chak ane. Pa egzanp, Culex pipiens se yon vektè prensipal arboviris tankou viris Nil Lwès la ak viris ansefalit Saint-Louis la, ansanm ak maladi parazit tankou malarya avyè. Rechèch resan yo montre tou ke Culex pipiens jwe yon wòl enpòtan nan vektè ak transmisyon bakteri danjere tankou Bacillus cereus ak Staphylococcus warwickii, ki kontamine manje epi agrave pwoblèm sante piblik yo. Gwo adaptabilite, kapasite pou siviv, ak rezistans moustik yo genyen nan metòd kontwòl yo fè yo difisil pou kontwole epi yo reprezante yon menas pèsistan.
Ensektisid chimik yo se yon zouti kle nan kontwòl moustik, sitou pandan epidemi maladi ki transmèt pa moustik. Plizyè klas ensektisid, tankou piretroid, òganofosfat, ak karbamat, yo lajman itilize pou diminye popilasyon moustik ak transmisyon maladi. Sepandan, itilizasyon pwodui chimik sa yo toupatou ak alontèm lakòz gwo pwoblèm anviwònman ak sante piblik, tankou dezòd ekosistèm, efè danjere sou espès ki pa sib, ak devlopman rapid rezistans ensektisid nan popilasyon moustik.11,12,13,14Rezistans sa a diminye efikasite anpil ensektisid tradisyonèl yo anpil, sa ki mete aksan sou bezwen ijan pou solisyon chimik inovatè ak nouvo mekanis aksyon pou konbat efektivman menas sa yo k ap evolye.11,12,13,14Pou adrese gwo defi sa yo, chèchè yo ap chèche lòt estrateji tankou byokontwòl, jeni jenetik, ak jesyon entegre vektè (IVM). Apwòch sa yo montre pwomès pou yon kontwòl moustik dirab ak alontèm. Sepandan, pandan epidemi ak ijans, metòd chimik yo rete enpòtan pou yon repons rapid.
Alkaloid izokinolin yo se konpoze etewosiklik enpòtan ki gen azòt, lajman distribye nan wayòm plant yo, tankou fanmi tankou Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae, ak Menispermaceae.30 Etid anvan yo te konfime ke alkaloid izokinolin yo posede divès aktivite byolojik ak karakteristik estriktirèl, tankou efè ensektisid, antidyabetik, antitimoral, antifonjik, anti-enflamatwa, antibakteri, antiparazit, antioksidan, antiviral, ak newoprotektè.
Nan etid sa a, valè χ² pou tout konpoze yo te anba papòt kritik la, epi valè p yo te pi wo pase 0.05. Rezilta sa yo konfime fyab estimasyon LC₅₀ yo epi demontre ke regresyon pwobabilistik ka efektivman dekri relasyon dòz-repons ki obsève a. Se poutèt sa, valè LC₅₀ ak endis toksisite (TI) ki kalkile ki baze sou konpoze ki pi aktif la (1a) yo trè fyab epi apwopriye pou konpare efè toksikolojik yo.
Pou evalye entèraksyon 12 dérivés tyofèn-izokinolinon ki fèk sentetize ak prekisè 1a yo ak de sib newronal moustik kle—asetilkolinesteraz (AChE) ak reseptè asetilkolin nikotinik la (nAChR)—nou te fè modèl docking molekilè. Sib sa yo te chwazi dapre sentòm newotoksik yo obsève nan tès lanmò lav, ki endike yon siyalizasyon newonal ki gen pwoblèm. Anplis de sa, resanblans estriktirèl konpoze sa yo ak òganofosfat ak neonikotinoyid yo sipòte chwa pi pito sib sa yo, paske òganofosfat ak neonikotinoyid yo egzèse efè toksik yo lè yo anpeche AChE epi aktive nAChR, respektivman.
Anplis de sa, plizyè konpoze (ki gen ladan 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, ak 7) kominike avèk SER280. Rezidi SER280 yo enplike nan fòmasyon konformasyon estrikti kristal epi yo konsève nan konformasyon redopasyon BT7 la. Divèsite mòd entèraksyon sa a mete aksan sou adaptabilite konpoze sa yo nan sit aktif la, avèk SER280 ak GLU359 ki potansyèlman sèvi kòm sit ankraj adaptatif anba kondisyon docking. Entèraksyon souvan obsève ant dérivés sentetik ak rezidi kle tankou GLU359 ak SER280, ki se konpozan nan triad katalitik SER-HIS-GLU li te ye nan asetilkolinesteraz imen (AChE), sipòte plis ipotèz ke konpoze sa yo ka egzèse efè inibitwa pwisan sou AChE lè yo lyezon ak sit katalitikman enpòtan.29,61,64
Li enpòtan pou note ke konpoze 6 ak prekisè li 1a te demontre aktivite ki pi puisan kont lav nan byotès la, yo te montre valè LC₅₀ ki pi ba yo pami konpoze ki nan seri a. Nan nivo molekilè a, konpoze 6 montre yon entèraksyon kritik ak klorpirifos nan sit GLU359 la, alòske konpoze 1a sipèpoze ak BT7 ki te re-dope atravè yon lyezon idwojèn ak SER280. Tou de GLU359 ak SER280 yo prezan nan konformasyon lyezon kristalografik orijinal BT7 la epi yo se konpozan triplet katalitik konsève asetilkolinesteraz (SER-HIS-GLU), sa ki mete aksan sou siyifikasyon fonksyonèl entèraksyon sa yo nan mentni aktivite inibitwa konpoze yo (Fig. 10).
Resanblans yo obsève nan sit lyezon ant dérivés BT7 yo (ki gen ladan BT7 natif natal ak rekonstitye) ak klorpirifos, patikilyèman nan rezidi ki kritik pou aktivite katalitik, sijere fòtman yon mekanis inibisyon komen ant konpoze sa yo. An jeneral, rezilta sa yo konfime potansyèl siyifikatif dérivés tyofèn-izokinolinon yo kòm inibitè asetilkolinesteraz trè pisan akòz entèraksyon konsève ak byolojikman enpòtan yo.
Yon korelasyon solid ant rezilta docking molekilè yo ak rezilta byotès lav yo konfime plis ke asetilkolinesteraz (AChE) ak reseptè asetilkolin nikotinik (nAChR) se prensipal sib newotoksik dérivés tyofèn-izokinolinon sentetize yo. Malgre ke rezilta docking yo bay enfòmasyon enpòtan sou afinite reseptè-ligand, li ta dwe rekonèt ke enèji lyezon poukont li pa sifi pou eksplike efikasite ensektisid in vivo nèt. Diferans nan valè LC₅₀ ant konpoze ki gen karakteristik docking menm jan an ka akòz faktè tankou estabilite metabolik, absòpsyon, byodisponibilite, ak distribisyon nan ensèk.⁶⁰,⁶⁴Sepandan, konsepsyon estriktirèl rasyonèl la, gwo afinite pou reseptè yo simile pa simulation òdinatè, ak aktivite byolojik pisan an sipòte fòtman opinyon ke AChE ak nAChR yo se medyatè prensipal yo nan newotoksisite yo obsève a.
An konklizyon, ibrid tyofèn-izokinolinon sentetize yo posede eleman estriktirèl ak fonksyonèl kle ki lajman konpatib ak ensektisid newroaktif li te ye yo. Kapasite yo pou mare avèk efikasite ak asetilkolinesteraz (AChE) ak reseptè asetilkolin nikotinik (nAChR) atravè mekanis entèraksyon konplemantè mete aksan sou potansyèl yo kòm ensektisid ak de sib. Mekanis doub sa a pa sèlman amelyore efikasite ensektisid men tou li bay yon estrateji pwomèt pou simonte mekanis rezistans ki deja egziste yo, sa ki fè konpoze sa yo kandida pwomèt pou devlopman ajan kontwòl moustik pwochen jenerasyon an.
Similasyon dinamik molekilè (MD) yo itilize pou valide ak pwolonje rezilta docking molekilè, bay yon evalyasyon ki pi reyalis e ki depann de tan sou entèraksyon ligand-sib anba kondisyon fizyolojikman reyalis. Malgre ke docking molekilè ka bay enfòmasyon preliminè ki gen anpil valè sou pozisyon ak afinite lyezon potansyèl yo, li se yon modèl estatik epi li pa ka pran an kont fleksibilite reseptè, dinamik sòlvan, oswa fluktuasyon tanporèl nan entèraksyon molekilè yo. Se poutèt sa, similasyon MD yo se yon metòd konplemantè enpòtan pou evalye estabilite konplèks, robustès entèraksyon, ak chanjman konfòmasyon nan ligand ak pwoteyin sou tan.60,62,71
Baze sou pwopriyete lyezon siperyè yo ak asetilkolinesteraz (AChE) konpare ak reseptè asetilkolin nikotinik la (nAChR), nou te chwazi molekil paran 1a a (ki gen valè LC₅₀ ki pi ba a) ak konpoze tyofèn-izokinolin ki pi aktif la 6 pou simulation dinamik molekilè (MD). Objektif la sete pou evalye si konformasyon lyezon yo nan sit aktif AChE a te rete estab pandan plis pase 100 ns simulation epi pou konpare konpòtman lyezon yo ak sa klorpirifos ak inibitè AChE kokristalize rebondisman BT7 la.
Similasyon dinamik molekilè yo te gen ladan devyasyon kare mwayèn rasin (RMSD) pou evalye estabilite jeneral konplèks la; devyasyon kare mwayèn rasin fluktuasyon yo (RMSF) pou etidye fleksibilite rezidi yo; ak analiz entèraksyon ligand-akseptè pou detèmine estabilite lyezon idwojèn, kontak idrofob, ak entèraksyon iyonik yo (Done Siplemantè). Malgre ke valè RMSD ak RMSF pou tout ligand yo te rete nan yon seri ki estab, sa ki endike ke pa gen okenn chanjman konfòmasyonèl siyifikatif nan konplèks AChE-ligand lan (Figi 12), paramèt sa yo poukont yo pa sifi pou eksplike nèt diferans ki genyen nan mas lyezon ant konpoze yo.
Dat piblikasyon: 15 Desanm 2025